Background: Multiple sclerosis (MS) is a chronic neuroinflammatory and neurodegenerative disease that targets myelin in the brain and spinal cord. The corpus callosum connects the cerebral hemispheres and is composed of heavily myelinated axons. Atrophy of the corpus callosum has been explored as a more sensitive marker of disease status and neurodegeneration relative to other neuroanatomical structures. However, development of more accurate, precise and less labor demanding tools for characterizing callosal atrophy would increase its potential as a proxy marker of MS evolution.

Purpose: The primary objective of this thesis was to evaluate and develop quantitative methods for measuring neurodegeneration in MS with a focus on the corpus callosum. This was achieved through the comparison of the accuracy and precision of manual delineation, conventional volumetric methods, and machine learning approaches.

Study I: In a prospective study, 9 MS patients underwent scan/re-scanning with and without repositioning to measure the precision and accuracy of manual versus volumetric cross-sectional and longitudinal FreeSurfer analyses. While the longitudinal stream of FreeSurfer revealed the highest precision, the overall limitations on accuracy warrants caution.

Study II: In a prospective study, 553 MS patients with 704 2D T2-weighted MRI acquisitions were used to train and validate a machine learning algorithm for segmenting a marker of neurodegeneration. The algorithm quickly produced highly accurate segmentations of the corpus callosum and brain (Dice Coefficient: 89% and 98%, respectively). The algorithm had numerically higher correlations to neurologic disability as compared to FreeSurfer.

Study III: Analogous to Study II, in a prospective study, 631 MS patients with 3D T1-weighted and T2-weighted FLAIR acquisitions were used to train and validate a machine learning algorithm for segmenting the mid-sagittal normalized corpus callosum area. The algorithm performed better with T1-weighted scans and less atrophied patients. Scanner parameters had no significant effect on the T1-weighted output. The algorithm produced segmentations in less than a minute per scan, with similar correlations to neurologic disability, as compared to FreeSurfer.

Study IV: In a prospective study, 92 MS patients acquired both 3 and 7 Tesla brain MRI scans to reveal the lobe-specific lesion volumes’ association to corpus callosum atrophy, where lesion burden was found to be greatest in the frontal and parietal lobes. In addition, the posterior portions of the corpus callosum provided the strongest fit linear regression models, with a combination of white matter lesions and intracortical lesions predicting atrophy.

Conclusions: Creating and evaluating novel tools for measuring neurodegeneration over time is important both for monitoring disease progression and to evaluate therapeutic responses with current drugs. As novel therapeutic strategies appear, it may also help in assessing neuroregenerative approaches.

Bakgrund: Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk och neurodegenerativ sjukdom som drabbar hjärnan och ryggmärgen. Corpus callosum är en anatomisk struktur som förbinder de två hjärnhalvorna. Storleksminskning, så kallad atrofi, av corpus callosum är en etablerad skademarkör vid MS eftersom corpus callosum innehåller stor mängd myelin; det isoleringsskikt kring nervtrådarna som skadas vid MS. Atrofi är kopplat till sämre sjukdomsprognos vid MS och det är därför viktigt att ha robusta och exakta verktyg för att mäta detta.

Syfte: Huvudsyftet med denna doktorsavhandling var att utvärdera och utveckla kvantitativa metoder för att mäta atrofi i corpus callosum vid MS. Detta uppnåddes genom jämförelse av manuella metoder, tidigare utvecklade automatiska metoder samt egen utveckling av nya mätmetoder baserade på artificiell intelligens.

Studie I: 9 MS-patienter undersöktes upprepade gånger, utan och med omplacering, i tre olika magnetkameror (MR) för att jämföra precision och riktighet i manuella kontra volymetriska FreeSurfer-analyser. Medan FreeSurfer resulterade i hög precision, finns det begränsningar i dess riktighet, varför vi manar till försiktighet vid användning.

Studie II: 553 MS-patienter med 704 T2-viktade MR-undersökningar undersöktes för att utveckla, träna, och validera en maskininlärningsalgoritm för att mäta tvärsnittsarean av corpus callosum och intrakraniella ytan. Algoritmen producerade snabba och exakta segmenteringar av corpus callosum (Dice-koefficient: 89%) och intrakraniella ytan (Dice-koefficient: 98%). Algoritmen visade numeriskt högre korrelationer till klinisk neurologisk funktionsnedsättning jämfört med FreeSurfer.

Studie III: Analogt med Studie II, skannades 631 MS-patienter med 3D T1-viktade och T2-viktade FLAIR bilder från tre olika MR-kameror som användes för att utveckla, träna och validera en maskininlärningsalgoritm för att segmentera corpus callosum och intrakraniella ytan. Algoritmen fungerade bättre på T1-viktade bilder och bland patienter med mindre atrofi. Algoritmen hade kliniska korrelationer i paritet med FreeSurfer. 

Studie IV: 92 MS-patienter skannades med både 3 och 7 Tesla MR-kameror för att utvärdera sambandet mellan hjärnlobernas lesionsbörda med neurodegeneration. Studien fann att lesionsbördan var högst i frontal- och parietalloberna. De bakre delarna av corpus callosum, som har fler lobspecifika nervbanor, hade bättre regressionsmodeller jämfört med de främre delarna.

Slutsatser: Corpus callosum är en robust markör för neurodegeneration vid MS. Därför är utvärdering och skapande av nya verktyg för att mäta dess utveckling över tid värdefull. Allteftersom nya terapier utvecklas blir rollen av dessa verktyg desto viktigare. Förhoppningen är att kunna utvärdera terapiernas förebyggande av neurodegeneration samt dess potentiella neuro-regenerering.