kth.sePublikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Effect of Ca2+on the promiscuous target-protein binding of calmodulin
KTH, Skolan för teknikvetenskap (SCI), Tillämpad fysik. KTH, Centra, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.ORCID-id: 0000-0003-2288-5711
KTH, Skolan för teknikvetenskap (SCI), Tillämpad fysik. KTH, Centra, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
2018 (Engelska)Ingår i: PloS Computational Biology, ISSN 1553-734X, E-ISSN 1553-7358, Vol. 14, nr 4, artikel-id e1006072Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Published
Abstract [en]

Calmodulin (CaM) is a calcium sensing protein that regulates the function of a large number of proteins, thus playing a crucial part in many cell signaling pathways. CaM has the ability to bind more than 300 different target peptides in a Ca2+-dependent manner, mainly through the exposure of hydrophobic residues. How CaM can bind a large number of targets while retaining some selectivity is a fascinating open question. Here, we explore the mechanism of CaM selective promiscuity for selected target proteins. Analyzing enhanced sampling molecular dynamics simulations of Ca2+-bound and Ca2+-free CaM via spectral clustering has allowed us to identify distinct conformational states, characterized by interhelical angles, secondary structure determinants and the solvent exposure of specific residues. We searched for indicators of conformational selection by mapping solvent exposure of residues in these conformational states to contacts in structures of CaM/target peptide complexes. We thereby identified CaM states involved in various binding classes arranged along a depth binding gradient. Binding Ca2+modifies the accessible hydrophobic surface of the two lobes and allows for deeper binding. Apo CaM indeed shows shallow binding involving predominantly polar and charged residues. Furthermore, binding to the C-terminal lobe of CaM appears selective and involves specific conformational states that can facilitate deep binding to target proteins, while binding to the N-terminal lobe appears to happen through a more flexible mechanism. Thus the long-ranged electrostatic interactions of the charged residues of the N-terminal lobe of CaM may initiate binding, while the short-ranged interactions of hydrophobic residues in the C-terminal lobe of CaM may account for selectivity. This work furthers our understanding of the mechanism of CaM binding and selectivity to different target proteins and paves the way towards a comprehensive model of CaM selectivity.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Public Library of Science , 2018. Vol. 14, nr 4, artikel-id e1006072
Nationell ämneskategori
Bioinformatik (beräkningsbiologi)
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:kth:diva-228941DOI: 10.1371/journal.pcbi.1006072ISI: 000432169600018PubMedID: 29614072Scopus ID: 2-s2.0-85046377207OAI: oai:DiVA.org:kth-228941DiVA, id: diva2:1211269
Forskningsfinansiär
Science for Life Laboratory - a national resource center for high-throughput molecular bioscience
Anmärkning

QC 20180530

Tillgänglig från: 2018-05-30 Skapad: 2018-05-30 Senast uppdaterad: 2024-03-15Bibliografiskt granskad
Ingår i avhandling
1. Computational Study of Calmodulin’s Ca2+-dependent Conformational Ensembles
Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Computational Study of Calmodulin’s Ca2+-dependent Conformational Ensembles
2018 (Engelska)Licentiatavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
Abstract [en]

Ca2+ and calmodulin play important roles in many physiologically crucial pathways. The conformational landscape of calmodulin is intriguing. Conformational changes allow for binding target-proteins, while binding Ca2+ yields population shifts within the landscape. Thus, target-proteins become Ca2+-sensitive upon calmodulin binding. Calmodulin regulates more than 300 target-proteins, and mutations are linked to lethal disorders. The mechanisms underlying Ca2+ and target-protein binding are complex and pose interesting questions. Such questions are typically addressed with experiments which fail to provide simultaneous molecular and dynamics insights. In this thesis, questions on binding mechanisms are probed with molecular dynamics simulations together with tailored unsupervised learning and data analysis.

In Paper 1, a free energy landscape estimator based on Gaussian mixture models with cross-validation was developed and used to evaluate the efficiency of regular molecular dynamics compared to temperature-enhanced molecular dynamics. This comparison revealed interesting properties of the free energy landscapes, highlighting different behaviors of the Ca2+-bound and unbound calmodulin conformational ensembles.

In Paper 2, spectral clustering was used to shed light on Ca2+ and target protein binding. With these tools, it was possible to characterize differences in target-protein binding depending on Ca2+-state as well as N-terminal or C-terminal lobe binding. This work invites data-driven analysis into the field of biomolecule molecular dynamics, provides further insight into calmodulin’s Ca2+ and targetprotein binding, and serves as a stepping-stone towards a complete understanding of calmodulin’s Ca2+-dependent conformational ensembles.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Stockholm: Kungliga Tekniska högskolan, 2018. s. 36
Serie
TRITA-SCI-FOU ; 2018:33
Nyckelord
Molecular dynamics, Calmodulin, Free energy estimation, Gaussian mixture models, Spectral clustering, conformational selection
Nationell ämneskategori
Biofysik
Forskningsämne
Biologisk fysik
Identifikatorer
urn:nbn:se:kth:diva-234888 (URN)978-91-7729-890-8 (ISBN)
Presentation
2018-10-03, Milky Way, Tomtebodavägen 23B, Solna, 09:30 (Engelska)
Opponent
Handledare
Forskningsfinansiär
Science for Life Laboratory - a national resource center for high-throughput molecular bioscience
Anmärkning

QC 20180912

Tillgänglig från: 2018-09-12 Skapad: 2018-09-12 Senast uppdaterad: 2022-06-26Bibliografiskt granskad
2. Deciphering conformational ensembles and communication pathways in biomolecules
Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Deciphering conformational ensembles and communication pathways in biomolecules
2020 (Engelska)Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
Abstract [en]

Life is constructed by small building blocks called cells. Proteins are the biomolecules within these cells which carry out different functions. Proteins located in the cell membrane, for example, allow for the transport of ions and small molecules, as well as communication, across the cell membrane. These events control important processes such as the heart beat, muscle contractions and immune system regulation. Membrane proteins are therefore often targets of new drugs. 

Molecular dynamics simulations provide an atomistic view of biomolecule movements. By simulating proteins in environments mimicking their native ones, we are granted access to the molecular mechanisms which govern biologically important events. This includes transitions between structural states, ligand binding or communication between protein domains via allostery. Knowing the atomistic details behind such mechanisms is fundamental to novel drug discovery. Historically, the computationally intensive calculations associated with molecular dynamics have limited the accessible timescales. The rapid developments in both software and hardware, however, have facilitated longer simulations of larger systems, leaving researchers with the task of deciphering these large datasets. The topic of this thesis covers development and application of such data-driven analysis to understand molecular simulations of proteins.

The papers are divided into two parts. The work associated with Part 1 (Papers I-IV) considers estimation of free energy landscapes, extraction of metastable states, and inference of important structural features related to these states. Here, the tools are specifically used to study the Ca2+-dependent state ensembles of the regulatory protein calmodulin. The papers of part 2 (Papers V-VI) instead consider the use of network analysis to study protein allostery in membrane proteins. This is used to reveal the coupling between the voltage sensor domains and the pore of the voltage-gated potassium channel KCNQ1. It is also used to investigate how lipids and small molecules may modulate allostery in membrane proteins. In summary, the work presented here uncovers mechanistic details of physiologically crucial proteins, and serves as a stepping stone towards data-driven biophysical research and drug discovery.

Abstract [sv]

Liv konstrueras av små byggstenar som kallas celler. Proteiner är biomolekyler som utför olika uppgifter inom cellerna. Proteiner i cellmembranet, till exempel, möjliggör transportering av joner och små molekyler genom, samt kommunikation över, cellmembranet. Dessa händelser styr livsviktiga processer, inklusive hjärtslag, muskelsammandragningar, och immunsystemsreglering. Membranproteiner är därför ofta måltavlor för nya läkemedel. Molekyldynamiksimuleringar ger en atomistisk beskrivning av biomolekylrörelser. Genom att simulera proteiner i miljöer som liknar deras naturliga kan vi få tillgång till de molekylära mekanismer som driver biologiskt viktiga händelser. Sådana inkluderar övergångar mellan strukturella tillstånd, binding av ligander, eller interaktion mellan proteindomäner via alloster kommunikation. En förståelse för de atomistiska detaljerna bakom molekylära mekanismer är grundläggande för utveckling av nya läkemedel. Molekylära simuleringar har tidigare varit kraftigt begränsade på grund av tunga beräkningar. Den snabba utvecklingen av mjukvara och hårdvara har möjliggjort längre simuleringar av större system. Detta, i sin tur, kräver smart dataanalys som kan tyda stora datamängder. Den här avhandlingen presenterar utveckling och tillämpning av just sådan analys för att förstå molekylära simuleringar av proteiner. Artiklarna är indelade i två delar. Arbetet kopplat till Del 1 (Artiklar I-IV) handlar om uppskattning av fria energilandskap, extraktion av metastabila tillstånd, och identifiering av viktiga strukturella egenskaper hos dessa tillstånd. Här används verktygen specifikt för att studera den Ca2+-beroende tillståndsensemblen av det reglerande proteinet kalmodulin. Artiklarna i Del 2 (Artiklar V-VI) fokuserar istället på användning av nätverksanalys för att studera alloster kommunikation i proteiner. Detta används dels för att identifiera nya kopplingsvägar mellan den spänningskänsliga domänen och poren av kaliumjonkanalen KCNQ1, men även för att visa hur lipider och små molekyler kan påverka den allostera kommunikationen hos membranproteiner. Arbetet i den här avhandlingen undersöker mekanistiska detaljer hos fysiologiskt viktiga proteiner och är därmed ett steg på vägen mot datadriven biofysikforskning och läkemedelsutveckling

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Stockholm: A&C Black Publishers Ltd., 2020. s. 60
Serie
TRITA-SCI-FOU ; 2020:43
Nyckelord
Molecular dynamics, Clustering, Machine learning, Network analysis, Calmodulin, KCNQ1
Nationell ämneskategori
Biofysik
Forskningsämne
Biologisk fysik
Identifikatorer
urn:nbn:se:kth:diva-286077 (URN)978-91-7873-729-1 (ISBN)
Disputation
2020-12-18, Zoom livestream https://kth-se.zoom.us/j/61191023989, 09:00 (Engelska)
Opponent
Handledare
Tillgänglig från: 2020-11-26 Skapad: 2020-11-24 Senast uppdaterad: 2022-06-25Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

Fulltext saknas i DiVA

Övriga länkar

Förlagets fulltextPubMedScopus

Person

Westerlund, Annie M.Delemotte, Lucie

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Westerlund, Annie M.Delemotte, Lucie
Av organisationen
Tillämpad fysikScience for Life Laboratory, SciLifeLab
I samma tidskrift
PloS Computational Biology
Bioinformatik (beräkningsbiologi)

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
pubmed
urn-nbn
Totalt: 58 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf