Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>2020 (Engelska)Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
Abstract [en]
Life is constructed by small building blocks called cells. Proteins are the biomolecules within these cells which carry out different functions. Proteins located in the cell membrane, for example, allow for the transport of ions and small molecules, as well as communication, across the cell membrane. These events control important processes such as the heart beat, muscle contractions and immune system regulation. Membrane proteins are therefore often targets of new drugs.
Molecular dynamics simulations provide an atomistic view of biomolecule movements. By simulating proteins in environments mimicking their native ones, we are granted access to the molecular mechanisms which govern biologically important events. This includes transitions between structural states, ligand binding or communication between protein domains via allostery. Knowing the atomistic details behind such mechanisms is fundamental to novel drug discovery. Historically, the computationally intensive calculations associated with molecular dynamics have limited the accessible timescales. The rapid developments in both software and hardware, however, have facilitated longer simulations of larger systems, leaving researchers with the task of deciphering these large datasets. The topic of this thesis covers development and application of such data-driven analysis to understand molecular simulations of proteins.
The papers are divided into two parts. The work associated with Part 1 (Papers I-IV) considers estimation of free energy landscapes, extraction of metastable states, and inference of important structural features related to these states. Here, the tools are specifically used to study the Ca2+-dependent state ensembles of the regulatory protein calmodulin. The papers of part 2 (Papers V-VI) instead consider the use of network analysis to study protein allostery in membrane proteins. This is used to reveal the coupling between the voltage sensor domains and the pore of the voltage-gated potassium channel KCNQ1. It is also used to investigate how lipids and small molecules may modulate allostery in membrane proteins. In summary, the work presented here uncovers mechanistic details of physiologically crucial proteins, and serves as a stepping stone towards data-driven biophysical research and drug discovery.
Abstract [sv]
Liv konstrueras av små byggstenar som kallas celler. Proteiner är biomolekyler som utför olika uppgifter inom cellerna. Proteiner i cellmembranet, till exempel, möjliggör transportering av joner och små molekyler genom, samt kommunikation över, cellmembranet. Dessa händelser styr livsviktiga processer, inklusive hjärtslag, muskelsammandragningar, och immunsystemsreglering. Membranproteiner är därför ofta måltavlor för nya läkemedel. Molekyldynamiksimuleringar ger en atomistisk beskrivning av biomolekylrörelser. Genom att simulera proteiner i miljöer som liknar deras naturliga kan vi få tillgång till de molekylära mekanismer som driver biologiskt viktiga händelser. Sådana inkluderar övergångar mellan strukturella tillstånd, binding av ligander, eller interaktion mellan proteindomäner via alloster kommunikation. En förståelse för de atomistiska detaljerna bakom molekylära mekanismer är grundläggande för utveckling av nya läkemedel. Molekylära simuleringar har tidigare varit kraftigt begränsade på grund av tunga beräkningar. Den snabba utvecklingen av mjukvara och hårdvara har möjliggjort längre simuleringar av större system. Detta, i sin tur, kräver smart dataanalys som kan tyda stora datamängder. Den här avhandlingen presenterar utveckling och tillämpning av just sådan analys för att förstå molekylära simuleringar av proteiner. Artiklarna är indelade i två delar. Arbetet kopplat till Del 1 (Artiklar I-IV) handlar om uppskattning av fria energilandskap, extraktion av metastabila tillstånd, och identifiering av viktiga strukturella egenskaper hos dessa tillstånd. Här används verktygen specifikt för att studera den Ca2+-beroende tillståndsensemblen av det reglerande proteinet kalmodulin. Artiklarna i Del 2 (Artiklar V-VI) fokuserar istället på användning av nätverksanalys för att studera alloster kommunikation i proteiner. Detta används dels för att identifiera nya kopplingsvägar mellan den spänningskänsliga domänen och poren av kaliumjonkanalen KCNQ1, men även för att visa hur lipider och små molekyler kan påverka den allostera kommunikationen hos membranproteiner. Arbetet i den här avhandlingen undersöker mekanistiska detaljer hos fysiologiskt viktiga proteiner och är därmed ett steg på vägen mot datadriven biofysikforskning och läkemedelsutveckling
Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Stockholm: A&C Black Publishers Ltd., 2020. s. 60
Serie
TRITA-SCI-FOU ; 2020:43
Nyckelord
Molecular dynamics, Clustering, Machine learning, Network analysis, Calmodulin, KCNQ1
Nationell ämneskategori
Biofysik
Forskningsämne
Biologisk fysik
Identifikatorer
urn:nbn:se:kth:diva-286077 (URN)978-91-7873-729-1 (ISBN)
Disputation
2020-12-18, Zoom livestream https://kth-se.zoom.us/j/61191023989, 09:00 (Engelska)
Opponent
Handledare
2020-11-262020-11-242022-06-25Bibliografiskt granskad