456789107 of 17
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Characterisation of inputs and outputs of striatal medium spiny neurons in health and disease
KTH, School of Electrical Engineering and Computer Science (EECS), Computer Science, Computational Science and Technology (CST). Bernstein Center Freiburg and Faculty of Biology, University of Freiburg, Germany. (Kumar)ORCID iD: 0000-0002-5801-1437
2019 (English)Doctoral thesis, monograph (Other academic)
Abstract [en]

Striatal medium spiny neurons (MSNs) play a crucial role in various motor and cognitive functions. They are separated into those belonging to the direct pathway (dMSNs) and the indirect pathway (iMSNs) of the basal ganglia, depending on whether they express D1 or D2 type dopamine receptors, respectively. In this thesis I investigated the input processing of both MSN types, the characteristics of dMSN outputs, and the effect that aberrant iMSN activity has on the subthalamic nucleus-globus pallidus externa (STN-GPe) network.In order to verify a previous result from a computational study claiming that dMSNs should receive either more or stronger total input than iMSNs, I performed an analysis of in vivo whole-cell MSN recordings in healthy and dopamine (DA) depleted (6OHDA) anesthetized mice. To test this prediction, I compared subthreshold membrane potential fluctuations and spike-triggered average membrane potentials of the two MSN types. I found that dMSNs in healthy mice exhibited considerably larger fluctuations over a wide frequency range, as well as significantly faster  depolarization towards the spiking threshold than iMSNs. However, these effects were not present in recordings from 6OHDA animals. Together, these findings strongly suggest that dMSNs do  receive stronger total input than iMSNs in healthy condition.I also examined how different concentrations of dopamine affect neural trial-by-trial (or response) variability in a biophysically detailed compartmental model of a direct-pathway MSN.  Some of the sources of trial-by-trial variability include synaptic noise, neural refractory period, and ongoing neural activity. The focus of this study was on the effects of two particular  properties of the synaptic input: correlations of synaptic input rates, and the balance between excitatory and inhibitory inputs (E-I balance). The model demonstrates that dopamine is in  general a significant diminisher of trial-by-trial variability, but that its efficacy depends on the properties of synaptic input. Moreover, input rate correlations and changes in the E-I balance by themselves also proved to have a marked impact on the response variability.Finally, I investigated the beta-band phase properties of the STN-GPe network, known for its exaggerated beta-band oscillations during Parkinson’s disease (PD). The current state-of-the-art  computational model of the network can replicate both transient and persistent beta oscillations, but fails to capture the beta-band phase alignment between the two nuclei as seen in human  recordings. This was particularly evident during simulations of the PD condition, where STN or GPe were receiving additional stimulation in order to induce pathological levels of beta-band  activity. Here I show that by manipulating the percentage of the neurons in either population that receives stimulation it is possible to increase STN-GPe phase difference heterogeneity.  Furthermore, a similar effect can be achieved by adjusting synaptic transmission delays between the two populations. Quantifying the difference between human recordings and network  simulations, I provide the set of parameters for which the model produces the greatest correspondence with experimental results.

Abstract [sv]

Striatala medium spiny neuroner (MSNs) spelar en stor roll för olika motoriska och kognitiva funktioner. Beroende på huruvida dessa neuroner uttrycker dopaminreceptorer av D1- eller D2-typ, klassificeras de som tillhörande den direkta (dMSN) respektive den indirekta (iMSN) vägen genom basala ganglierna. I denna avhandling undersöker jag hur inputet från kortex till de två typerna av MSNs processas och jag karakteriserar aktiviteten från dMSNs, samt undersöker även vilken effekt avvikande iMSN aktivitet ger upphov till i det basala  ganglienätverk som består av den subthalamiska kärnan (STN) och globus pallidus externa (GPe).För att verifiera resultaten från en tidigare modelleringsstudie, som predicerat att dMSNs erhåller fler eller får starkare inputs från kortex jämfört med iMSNs, analyserade jag in vivo data från MSN ’wholecell’ registreringar gjorda i nedsövda möss som antingen tillhört en kontroll-grupp (friska möss) eller en grupp där dopamin (DA) reducerats m.h.a. 6OHDA. För att testa modellprediktionen jämförde jag subtröskliga membranpotentialfluktuationer och spik-triggade medelvärdesbildade membranpotentialer från de två typerna av MSNs. Jag upptäckte att dMSNs från kontrollgruppen uppvisade avsevärt större fluktuationer över ett brett frekvensintervall och också hade en snabbare depolarisering mot spiktröskeln jämfört med iMSNs. Dessa effekter syntes dock inte i experimentella data från de djur som behandlats med 6OHDA. Sammantaget tyder dessa observationer på att dMSNs i friska möss får starkare kortexinput än iMSNs.Jag använde även en biofysikaliskt detaljerad kompartmentmodell av en dMSN för att undersöka hur olika dopaminkoncentrationer påverkar responsvariabiliteten vid upprepade försök. Synaptiskt brus, neuronens refraktärperiod såväl som den pågående nätverksaktiviteten kan utgöra orsaker till responsvariabiliteten. I den här studien fokuserade vi på effekten av två egenskaper hos synapsinputet: korrelationer mellan synapsernas aktiveringsfrekvens, och balansen mellan de excitatoriska och inhibitoriska inputen (E-I balansen). Modellen visar att dopamin generellt förminskar responsvariabiliteten signifikant, men att effekten beror på synapsinputets egenskaper. Dessutom fann jag att både korrelationer i inputfrekvensen och förändringar i E-I balansen hade en stark inverkan på responsvariabilitetenSlutligen undersökte jag STN-GPe nätverkets egenskaper vad gäller faskopplingen i beta-bandsområdet, vilket är intressant eftersom oscillationer med beta-bandsfrekvenser ses vid Parkinson’s sjukdom (PD). Dagens state-of-the-art nätverksmodeller kan reproducera både transienta och persistenta betaoscillationer, men kan inte fånga den faskoppling mellan STN och GPe inom beta-bandet som ses i data från människa. Detta är särskilt tydligt vid simulering av PD, när STN eller GPe stimuleras extra för att inducera patologiska nivåer av beta-bandsaktivitet. Jag visar att genom att ändra den andel av neuronerna i de två kärnorna som stimuleras, är det möjligt att öka heterogeniciteten i fasskillnaden mellan STN och GPe. Dessutom kan en liknande effekt även erhållas genom att ändra fördröjningen i synapserna mellan de två populationerna. Genom att kvantifiera skillnaderna mellan humana data och nätverkssimuleringarna kunde jag bestämma den uppsättning parameterar där modellen producerar den största likheten med de experimentella resultaten.

Abstract [de]

“Striatal Medium Spiny Neurons“ (MSNs) spielen eine essentielle Rolle in verschiedensten Motor-und kognitiven Funktionen. Sie werden unterschieden in solche, die dem direkten (dMSNs) und dem indirekten (iMSNs) Signalweg der Basalganglien zugeordnet werden, abhängig davon ob sie D1- oder D2-typ Dopaminrezeptoren exprimieren. In dieser Arbeit untersuche ich die Eingangsverarbeitung beider MSN-Typen, die Charakteristiken von dMSN-Ausgängen, sowieden Effekt, den anomale iMSN-Aktivität auf das “Subthalamischer Nucleus-Globus Pallidus Externa” (STN-GPe)-Netzwerk hat.Um die Ergebnisse einer vorangehenden rechnergestützten (computational) Studie zu verifizieren, die den Anspruch erhebt, dass dMSNs entweder mehr, oder stärkeren Eingang als iMSNs bekommen sollten, habe ich in-vivo Ganzzellen-MSN-Messdaten in gesunden und Dopamin (DA)-abgereicherten (6OHDA) anästhesierten Mäusen analysiert. Um diese Vorhersage zu prüfen, habe ich Schwankungen des Membranpotentials unterhalb der Feuerschwelle und Spike-induzierte mittlere Membranpotentiale jener beiden MSN-Typen verglichen. Ich fand heraus, dass in gesunden Mäusen sMSNs deutlich größere Schwankungen über eine große Frequenzspanne, sowie eine signifikant schnellere Depolarisation hin zur Feuerschwelle zeigen als iMSNs dies tun. In Messdaten von 6OHDA-Versuchstieren hingegen waren diese Effekte nicht zu beobachten. Diese beiden Befunden zusammengenommen legen nahe, dass in gesundem Zustand dMSNs stärkeren Gesamteingang erhalten als iMSNs.Zudem habe ich untersucht inwiefern verschiedene Dopaminkonzentrationen neurale “trial-by-trial”-variabilität bzw. Antwort-Variabilität in einem biophysikalisch detaillierten Kompartiment-Modell von dMSNs beeinflussen. Quellen von trial-by-trial-Variabilität sind unter anderem synaptisches Rauschen, neurale Refraktionszeit und fortlaufende neurale Aktivität. Der Schwerpunkt dieser Studie lag auf dem Effekt zweier bestimmter Eigenschaften von synaptischem Eingang: Zum einen Korrelationen von synaptischen Eingangsraten, zum anderen die Balance zwischen anregenden und hemmenden Eingängen (“E-I-balance”). Das Modell zeigt, dass Dopamin im allgemeinen die trial-by-trial-Variabilität erheblich verringert, aber seine Wirkungskraft von den Eigenschaften des synaptischen Eingangs abhängt. Darüber hinaus hat es sich herausgestellt, dass Korrelationen der Eingangsraten und Änderungen in der E-I-Balance für sich genommen ebenfalls deutlichen Einfluss auf die Antwortvariabilität haben.

Schließlich habe ich die Beta-Band Phaseneigenschaften des STN-GPe Networks untersucht, von welchem bekannt ist, dass im Falle von Parkinson (PD) in übersteigertem Maße Beta-Band Oszillationen stark erhöht sind. Der mathematische Modell nach aktuellem Stand der Wissenschaft ist in der Lage sowohl das transiente, sowie auch anhaltende Beta-Oszillationen zu replizieren, scheitert aber daran die Beta-Band-Phasenbeziehung zwischen den zwei Nuklei zu erfassen, wie sie in Messungen am Menschen beobachtet wird. Dies war besonders deutlich ersichtlich bei Simulationen des Parkinson-Zustands, bei welchen STN oder GPe zusätzlich stimuliert werden um pathologische Niveaus von Beta-Band-Aktivität zu herbeizuführen. Durch diese Ergebnisse zeige ich, dass durch Anpassen des Bruchteils – wie viele Neuronen derjenigen der beiden Populationen die Stimulation erhält, tatsächlich stimuliert werden – es möglich ist, die Heterogenität der STN-GPe-Phasendifferenzen zu erhöhen. Ein ähnlicher Effekt kann erreicht werden, in dem man die synaptischen Transmissionszeiten zwischen den beiden Populationen anpasst. Um die Diskrepanz zwischen Daten aus Messungen am Menschen und Daten aus Netzwerksimulationen zu quantifizieren, liefere ich Parameterwerte für die die Ergebnisse des Modells die größte Übereinstimmung mit den experimentellen Daten zeigen.

Place, publisher, year, edition, pages
Stockholm: KTH Royal Institute of Technology, 2019. , p. 124
Series
TRITA-EECS-AVL ; 2019:86
Keywords [en]
basal ganglia, striatum, medium spiny neurons, subthalamic nucleus, globus pallidus, Parkinson's disease, in vivo, oscillations, spectral analysis, response variability, networks, simulations, modelling
National Category
Bioinformatics (Computational Biology)
Research subject
Applied and Computational Mathematics, Numerical Analysis; Computer Science; Physics, Biological and Biomedical Physics
Identifiers
URN: urn:nbn:se:kth:diva-264255ISBN: 978-91-7873-380-4 (print)OAI: oai:DiVA.org:kth-264255DiVA, id: diva2:1372904
Public defence
2019-12-18, Kollegiesalen, Brinellvägen 8, Stockholm, 09:00 (English)
Opponent
Supervisors
Note

This is a joint PhD programme between KTH Stockholm and University of Freiburg, Germany.

QC20191126

Available from: 2019-11-26 Created: 2019-11-25 Last updated: 2019-11-26Bibliographically approved

Open Access in DiVA

The full text will be freely available from 2019-12-25 09:00
Available from 2019-12-25 09:00

Search in DiVA

By author/editor
Filipović, Marko
By organisation
Computational Science and Technology (CST)
Bioinformatics (Computational Biology)

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

isbn
urn-nbn

Altmetric score

isbn
urn-nbn
Total: 23 hits
456789107 of 17
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf