kth.sePublikationer
Ändra sökning
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Localized axolemma deformations suggest mechanoporation as axonal injury trigger
KTH, Skolan för kemi, bioteknologi och hälsa (CBH), Medicinteknik och hälsosystem, Neuronik.ORCID-id: 0000-0001-6306-507x
KTH, Skolan för kemi, bioteknologi och hälsa (CBH), Medicinteknik och hälsosystem, Neuronik.ORCID-id: 0000-0003-0125-0784
(Engelska)Ingår i: Frontiers in Neurology, E-ISSN 1664-2295Artikel i tidskrift (Refereegranskat) Accepted
Abstract [en]

Traumatic brain injuries are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. With almost 50% of traumatic brain injuries being related to axonal damage, understanding the nature of cellular level impairment is crucial. Experimental observations have so far led to the formulation of conflicting theories regarding the cellular primary injury mechanism. Disruption of the axolemma, or alternatively cytoskeletal damage has been suggested mainly as injury trigger. However, mechanoporation thresholds of generic membranes seem not to overlap with the axonal injury deformation range and microtubules appear too stiff and too weakly connected to undergo mechanical breaking. Here, we aim to shed a light on the mechanism of primary axonal injury, bridging finite element and molecular dynamics simulations. Despite the necessary level of approximation, our models can accurately describe the mechanical behavior of the unmyelinated axon and its membrane. More importantly, they give access to quantities that would be inaccessible with an experimental approach. We show that in a typical injury scenario, the axonal cortex sustains deformations large enough to entail pore formation in the adjoining lipid bilayer. The observed axonal deformation of 10-12% agree well with the thresholds proposed in the literature for axonal injury and, above all, allow us to provide quantitative evidences that do not exclude pore formation in the membrane as a result of trauma. Our findings bring to an increased knowledge of axonal injury mechanism that will have positive implications for the prevention and treatment of brain injuries.

Nyckelord [en]
mechanoporation, axolemma, axonal injury, Membrane Permeability, Traumatic Brain Injury, Finite Element
Nationell ämneskategori
Annan medicinteknik
Forskningsämne
Medicinsk teknologi; Biologisk fysik; Hållfasthetslära; Teknik och hälsa
Identifikatorer
URN: urn:nbn:se:kth:diva-266761DOI: 10.3389/fneur.2020.00025ISI: 000514906900001Scopus ID: 2-s2.0-85079505686OAI: oai:DiVA.org:kth-266761DiVA, id: diva2:1386968
Forskningsfinansiär
Vetenskapsrådet, VR- Q13 2016-05314
Anmärkning

QCR 20200122

Tillgänglig från: 2020-01-20 Skapad: 2020-01-20 Senast uppdaterad: 2023-08-28Bibliografiskt granskad
Ingår i avhandling
1. Definition of axonal injury tolerances across scales: A computational multiscale approach
Öppna denna publikation i ny flik eller fönster >>Definition of axonal injury tolerances across scales: A computational multiscale approach
2020 (Engelska)Doktorsavhandling, sammanläggning (Övrigt vetenskapligt)
Abstract [en]

Traumatic brain injury (TBI) is today regarded as a global health challenge. Revealing how external mechanical loads translate into tissue and cellular damage is necessary, not only for the development of better preventive measures, but also for the definition of treatments that could spare the patients from suffering TBI's devastating consequences. Significant advancements have been made in the past decades in the understanding of the biomechanical basis of TBI. Finite element (FE) head models, among others, have proved valuable in clarifying the relation between head kinematic and brain deformations patterns. Nevertheless, a comprehensive picture of TBI pathophysiology across the multiple length scales involved is still lacking.

In this thesis, the multiscale nature of TBI was explicitly considered with the aim of, first, ruling out a mechanically plausible axonal injury mechanism and, second, of defining axonal injury tolerances at different scales. To do so, in Study I, a composite FE model of the axon was developed. The vulnerability of its components was tested in a typical injury scenario. The large and nonhomogeneous deformations observed in the axonal membrane motivated Study II, where the FE axonal model was used in cascade with a molecular model of the axonal plasma membrane (or lipid bilayer). It is at this level --the molecular one-- that mechanoporation can be observed and thresholds can be established in dependence of axonal strain and strain rate.

In Study III, potential mechanistic differences in thresholds derived with single-cell or tissue injury models were investigated. The axon FE model was here expanded in a tissue-like model, where the axon is not only surrounded by matrix, but also by other axons using PBCs. The previously derived molecular-level thresholds were used as a benchmark and tissue-injury models were found to have higher tolerances than single-cell models. In Study IV an experimental approach was adopted to characterize the mechanical behavior of glial tissue (derived from the squid giant axon) at large strains and dynamic rate.

Finally, in Study V, a framework for the multiscale analysis of concussive impacts was proposed. Kinematic data from a real concussion case served as boundary conditions to a subject-specific head FE model. Tissue strains were then used as input to histology-informed tissue-like models of the corpus callosum's subregions. Resulting membrane strains were eventually compared against mechanoporation thresholds to infer about the injury outcome.

In summary, this thesis increases our understanding of the possible mechanical cues behind axonal injury. By using a computational approach bridging the organ-to-molecule length scales, this work proposes a new way of non-invasively predicting axonal damage. Although further experimental evidence is required, such an approach lays the foundation for increasingly complex and potentially revealing simulations of axonal injury.

Abstract [sv]

Traumatisk hjärnskada (TBI) ses idag som ett globalt hälsoproblem. Djupare förståelse och kartläggning för hur yttre mekaniska laster påverkar hjärnvävnad och dess celler är nödvändig för att kunna vidareutveckla och förbättra skyddsutrustning och medicinsk behandling efter inträffad skada. Under de senaste decennierna har signifikanta framsteg gjorts gällande den biomekaniska grunden för TBI. Finita elementmodeller av huvud och hjärna har visat sig vara värdefulla verktyg för att öka förståelsen mellan huvudets kinematik och deformationsmönstret i hjärnan. Dessa framsteg till trots saknas dock fortfarande en omfattande patofysiologisk förståelse för hur olika längdskalor samverkar i TBI.

Huvudsyftet med denna avhandling var att öka förståelsen för hur axonskada sker på olika längdskalor. Detta innebär främst att hitta en möjlig skademekanism, samt definiera toleranser för axonskada vid olika längdskalor. För att kunna studera detta i en isolerad simuleringsmiljö, utvecklades i den första studien en kompositmodell av en axon i en finita elementuppställning. Sårbarheten hos de enskilda komponenterna i axonmodellen har i Studie I utvärderats vid laster som är representativa för ett typiskt skadescenario. Ett av huvudresultaten ur första studien var det icke-homogena och stora deformationsfältet som uppstod i axonmembranet. Detta motiverade Studie II där axonmodellen användes i serie med en dynamisk molekylmodell av axonmembranet, då det är på molekylers längdskala som mekanoporering i axonmembranet kan observeras. Med denna metod kan skadetoleranser för mekanoporering defineras i relation till töjning och töjningshastighet.

Studie III fokuserade på potentiella mekaniska skillnader hos skadetröskelnivåer från encell och vävnadsmodeller. Den finita elementmodellen av en axon expanderades till en vävnadsmodell genom att repetera axonmodellen runt sig själv genom introduktionen av periodiska randvillkor. Tröskelvärden från molekylmodellen i Studie 2 användes för att nå slutsatsen att skadetoleransen är högre för vävnadsmodellen än för enskilda axonmodellen. I Studie IV karaktäriserades den mekaniska responsen hos gliavävnad (utvärderat i en bläkfiskmodell) vid både stora deformationer och dynamiska hastigheter.

Slutligen utvecklades i Studie V ett ramverk över olika längdskalor för att analysera huvudskador i sin helhet. Kinematik från ett verkligt scenario användes som indata till en patientspecifik finita elementmodell av huvudet. Dessa töjningar på vävnadsnivå användes i en histologisk vävnadsmodell av corpus callosums subregioner. Resulterande axonmembranstöjningar jämfördes mot tröskelvärdena för mekanoporering för att till slut kunna ge en förbättrad uppskattning av eventuell skada.

Således ger denna avhandling en djupare förståelse för hur de mekaniska förloppen som leder till axonskada sker på olika längdskalor. Genom att främst använda numeriska metoder fås en ny icke-invasiv metod för att bedöma och förutse axonskada. Ytterligare experimentall validering är nödvändig, men genom studierna som genomförst i denn avhandling, läggs en grund för att genomföra mer komplexa simuleringar och potentiellt hitta fler mekanismer som leder till axonskada.

Ort, förlag, år, upplaga, sidor
Kungliga Tekniska högskolan, 2020. s. 85
Serie
TRITA-CBH-FOU ; 2020:8
Nyckelord
Traumatic Brain Injury, Axonal Injury, Mechanoporation, Multiscale
Nationell ämneskategori
Annan medicinteknik
Identifikatorer
urn:nbn:se:kth:diva-266765 (URN)978-91-7873-431-3 (ISBN)
Disputation
2020-02-14, T2, Hälsovägen 11C, Huddinge, 10:00 (Engelska)
Opponent
Handledare
Anmärkning

QC 2020-01-22

Tillgänglig från: 2020-01-22 Skapad: 2020-01-22 Senast uppdaterad: 2022-10-24Bibliografiskt granskad

Open Access i DiVA

Fulltext saknas i DiVA

Övriga länkar

Förlagets fulltextScopusPublisher

Person

Montanino, AnnaclauidaVilla, AlessandraKleiven, Svein

Sök vidare i DiVA

Av författaren/redaktören
Montanino, AnnaclauidaVilla, AlessandraKleiven, Svein
Av organisationen
Neuronik
I samma tidskrift
Frontiers in Neurology
Annan medicinteknik

Sök vidare utanför DiVA

GoogleGoogle Scholar

doi
urn-nbn

Altmetricpoäng

doi
urn-nbn
Totalt: 82 träffar
RefereraExporteraLänk till posten
Permanent länk

Direktlänk
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annat format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annat språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf