kth.sePublications
Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Spatial maps of prostate cancer transcriptomes reveal an unexplored landscape of heterogeneity
KTH, School of Engineering Sciences in Chemistry, Biotechnology and Health (CBH), Gene Technology.ORCID iD: 0000-0003-1857-307X
KTH, School of Engineering Sciences in Chemistry, Biotechnology and Health (CBH), Gene Technology.ORCID iD: 0000-0002-6665-2664
Show others and affiliations
2018 (English)In: Nature Communications, E-ISSN 2041-1723, Vol. 9, no 1, article id 2419Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Intra-tumor heterogeneity is one of the biggest challenges in cancer treatment today. Here we investigate tissue-wide gene expression heterogeneity throughout a multifocal prostate cancer using the spatial transcriptomics (ST) technology. Utilizing a novel approach for deconvolution, we analyze the transcriptomes of nearly 6750 tissue regions and extract distinct expression profiles for the different tissue components, such as stroma, normal and PIN glands, immune cells and cancer. We distinguish healthy and diseased areas and thereby provide insight into gene expression changes during the progression of prostate cancer. Compared to pathologist annotations, we delineate the extent of cancer foci more accurately, interestingly without link to histological changes. We identify gene expression gradients in stroma adjacent to tumor regions that allow for re-stratification of the tumor micro- environment. The establishment of these profiles is the first step towards an unbiased view of prostate cancer and can serve as a dictionary for future studies.

Place, publisher, year, edition, pages
Nature Publishing Group, 2018. Vol. 9, no 1, article id 2419
National Category
Clinical Medicine
Identifiers
URN: urn:nbn:se:kth:diva-273011DOI: 10.1038/s41467-018-04724-5ISI: 000435650800010PubMedID: 29925878Scopus ID: 2-s2.0-85048864922OAI: oai:DiVA.org:kth-273011DiVA, id: diva2:1428379
Note

QC 20200624

Available from: 2020-05-05 Created: 2020-05-05 Last updated: 2024-03-15Bibliographically approved
In thesis
1. Molecular and Spatial Profiling of Prostate Tumors
Open this publication in new window or tab >>Molecular and Spatial Profiling of Prostate Tumors
2020 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Every cancer tumor is unique, with characteristics that change over time. The evolution of a full-blown malignancy from a single cell that gives rise to a heterogeneous population of cancer cells is a complex process. The use of spatial information makes a big contribution to understanding the progression of tumors and how patients respond to treatment. Currently, the scientific community is taking a step further in order to understand gene expression heterogeneity in the context of tissue spatial organization to shed light on cell- to-cell interactions. Technological advances in recent years have increased the resolution at which heterogeneity can be observed. Spatial transcriptomics (ST) is an in situ capturing technique that uses a glass slide containing oligonucleotides to capture mRNAs while maintaining the spatial information of histological tissue sections. It combines histology and Illumina sequencing to detect and visualize the whole transcriptome information of tissue sections. In Paper I, an AI method was developed to create a computerized tissue anatomy. The rich source of information enables the AI method to identify genetic patterns that cannot be seen by the naked eye. This study also provided insights into gene expression in the environment surrounding the tumor, the tumor microenvironment, which interacts with tumor cells for cancer growth and progression. In Paper II, we investigate the cellular response of treatment. It is well known that virtually all patients with hormone naïve prostate cancer treated with GnRH agonists will relapse over time and that the cancer will transform into a castration-resistant form denoted castration-resistant prostate cancer. This study shows that by characterizing the non-responding cell populations, it may be possible to find an alternative way to target them in the early stages and thereby decrease the risk of relapse. In Paper III, we deal with scalability limitations, which in the ST method are represented by time- consuming workflow in the library preparation. This study introduces an automated library preparation protocol on the Agilent Bravo Automated Liquid Handling Platform to enable rapid and robust preparation of ST libraries. Finally, Paper IV expands on the first work and illustrates the utility of the ST technology by constructing, for the first time, a molecular view of a cross-section of a prostate organ.

Abstract [sv]

Varje cancertumör är unik med egenskaper som förändras över tid. Utvecklingen av en fullständig malignitet från en enda cell som ger upphov till en heterogen population av cancerceller är en komplex process. Att få tillgång till spatial information är viktigt för att förstå utvecklingen av tumörer och hur patienter svarar på behandling. För närvarande har forskare världen över tagit ett steg längre för att förstå gener och heterogenitet genom att titta på alla komponenter inom en vävnad för att belysa interaktion mellan celler. Under de senaste åren har tekniska framsteg ökat upplösningen vid vilken heterogenitet kan observeras. Spatial transcriptomics (ST) är en in situ-teknik, som använder sig av en array av glas. Den innehåller oligonukleotider för att fånga mRNA, samtidigt som den spatiella informationen om histologin bibehålls. Kombinationen av histologi och Illumina-sekvensering gör att man kan visualisera hela transkriptomet inom ett vävnadssnitt. I den första studien utvecklades en AI-metod för att skapa en datoriserad vävnads anatomi. Den rika informationskällan gör det möjligt för AI-metoden att identifiera genetiska mönster som inte kan ses med blotta ögat. Denna studie gav också insikter om genuttryck i miljön omkring tumören; tumörens mikromiljö, som interagerar med tumörceller för att cancern ska växa och sprida sig till andra organ. I papper II undersöker vi hur patienter svarar på behandlingen. Det är välkänt att praktiskt taget alla patienter med avancerad prostatacancer som behandlas med GnRH-agonist kommer över tid att få återfall. Denna studie visar; genom att karakterisera de icke-svarande celler så kan det vara möjligt att hitta ett alternativt sätt att behandla tidigt och därmed minska risken för återfall. I papper III vill vi förbättra de tidigare tidskrävande delarna i ST protokollet som krävs för att förbereda proverna för sekvensering. Denna studie introducerar ett automatiserat protokoll för på den så kallade “Agilent Bravo Automated Liquid Handling Platform” och möjliggör snabb och robust preparering av ST- bibliotek. Papper IV bygger vidare på det första arbetet och illustrerar ST- teknikens användbarhet genom att för första gången konstruera en atlas av ett tvärsnitt från ett helt organ (prostata).

Place, publisher, year, edition, pages
Stockholm: KTH Royal Institute of Technology, 2020. p. 56
Series
TRITA-CBH-FOU ; 2020:16
National Category
Engineering and Technology
Research subject
Biotechnology
Identifiers
urn:nbn:se:kth:diva-273575 (URN)978-91-7873-488-7 (ISBN)
Public defence
2020-06-05, https://kth-se.zoom.us/s/68861340458, 10:00 (English)
Opponent
Supervisors
Funder
AstraZenecaSwedish Cancer Society
Note

QC 2020-05-19

Available from: 2020-05-19 Created: 2020-05-19 Last updated: 2022-06-26Bibliographically approved
2. Spatial transcriptome and epigenome analysis with focus on prostate cancer
Open this publication in new window or tab >>Spatial transcriptome and epigenome analysis with focus on prostate cancer
2022 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [en]

Each cancer is unique, and therefore the use of general treatments are often suboptimal. If we can understand the mechanisms of cancer development, we might be able to develop effective treatments tailored to each patient. Our bodies are complex three-dimensional structures and how things are organized correlate with proper functioning. Technologies for biological research have escalated enormously in the last years. Going from bulk analysis of tissues to the advent of single cell sequencing and spatially resolved transcriptomics has initiated a new era in biological research. The technology Spatial Transcriptomics (ST) combines histology with next-generation sequencing, making it possible to map which genes that are active at thousands of sub-areas in a tissue section. 

In Paper I, ST was combined with an in-house developed artificial intelligence method to explore the landscape of prostate cancer tissue. We identified a gene expression-based tumor signature in healthy tissue areas not possible to recognize through visual assessment, indicating that the genotype changes before phenotype. A gradient of the tumor microenvironment was also identified. In Paper II, prostate cancer tissue from three patients were investigated before and after androgen deprivation therapy using ST. All patients treated with this therapy long enough will reach a clinically defined stage called castration-resistant prostate cancer. We could see that only a set of cancer cells across the tissue responded to the treatment, which allowed comparison of gene expression program in responding versus non-responding cells. By understanding the underlying mechanisms to resistance, it might be possible to target these cells and decrease relapse risk. In Paper III, we inferred copy number variation from ST data allowing for the generation of genome integrity maps in cancerous tissue of prostate, breast, brain, and skin, and in a lymph node. This allowed us to identify tumor clones not recognizable histologically, indicating how genomic instability can be initiated and spread before visible for the naked eye. In Paper IV, we developed a method for spatial ATAC-seq by fusing the ST-technology with ATAC-seq, enabling the analyses of accessible chromatin while preserving histological information. The Visium platform by 10x Genomics was used and we demonstrate a similar capture efficiency to single-cell ATACseq.

Abstract [sv]

Varje cancer är unik, vilket medför att generella behandlingar ofta är suboptimala. Om vi kan förstå mekanismerna bakom cancerutveckling kan vi öka chansen att utveckla effektiva behandlingar anpassade till varje patient. Våra kroppar är tredimensionella strukturer och hur saker är organiserade inom oss korrelerar med funktion. Teknologier för biologisk forskning har eskalerat enormt de senaste åren. Att gå från bulkanalys av vävnader till begynnelsen a vsingle-cell-sekvensering och spatialt upplöst transkriptomik har initierat en ny era inom biologisk forskning. Teknologin Spatial Transkriptomics (ST) kombinerar histologi med next-generation sequencing, vilket möjliggör att kartlägga vilka gener som är aktiva på tusentals subdelar av ett vävnadssnitt.

I Artikel I kombinerades ST med en in-house-utvecklad artificiell intelligens metod för att kunna utforska landskapet av prostatacancervävnad. Vi identifierade genuttrycksbaserade tumörsignaturer inom ett område som via visuell inspektion ej var tumör, vilket indikerar att genotypen ändras innan fenotypen. En gradient av tumörmikroomgivningen identifierades också. I Artikel II undersöktes prostatacancervävnad från tre patienter före och efter androgendeprivationsterapi med ST. Alla patienter behandlade med denna terapi under tillräckligt lång tid kommer nå en kliniskt definierad nivå som kallas kastreringsresistent prostatacancer. Vi kunde se att endast vissa cancerceller i vävnaden svarade på behandling, vilket möjliggjorde jämförelse av genuttrycksprogram mellan svarande och ickesvarande celler. Genom att förstå de underliggande resistensmekanismerna kan det bli möjligt att målsöka dessa celler och minska risken för återfall. I Artikel III, så drog vi slutsatser gällande copy number variation utifrån ST-datan, vilket möjliggjorde en kartläggning av genomintegritet i cancervävnad av prostata, bröst, hjärna, och hud, samt i en lymfnod. Detta medförde att vi kunde identifiera tumörkloner som inte kunde identifieras histologiskt, och indikerar att genom instabilitet kan initieras och spridas innan synligt för det nakna ögat. I Artikel IV utvecklade vi en metod för spatial ATAC-sekvensering genom att kombinera ST-teknologin med ATAC-sekvensering, vilket möjliggör analys av tillgängligt kromatin medan histologisk information bevaras. För detta användes Visium-plattformen av 10x Genomics och vi uppvisar ett liknande antal uppfångade molekyler som vid single-cell ATAC-sekvensering. 

Place, publisher, year, edition, pages
Stockholm: Kungliga Tekniska högskolan, 2022. p. 49
Series
TRITA-CBH-FOU ; 2022:63
Keywords
Spatial, Spatial Transcriptomics, Spatial ATAC, epigenomics
National Category
Medical Biotechnology
Research subject
Biotechnology
Identifiers
urn:nbn:se:kth:diva-321711 (URN)978-91-8040-428-0 (ISBN)
Public defence
2022-12-16, Ragnar Granit, Biomedicum, Karolinska Institutet, Solnavägen 9, Solna, via Zoom: https://kth-se.zoom.us/meeting/register/u50uc-irrTMjEt0JP0nvbsYtmMp3Z70yBUxn, Stockholm, 13:00 (Swedish)
Opponent
Supervisors
Note

QC 2022-11-28

Available from: 2022-11-28 Created: 2022-11-21 Last updated: 2022-12-08Bibliographically approved

Open Access in DiVA

No full text in DiVA

Other links

Publisher's full textPubMedScopushttps://www.nature.com/articles/s41467-018-04724-5

Authority records

Berglund, EmelieMaaskola, JonasMarklund, MajaBergenstråhle, JosephVickovic, SanjaLarsson, LudvigSalmén, FredrikLagergren, JensStåhl, PatrikLundeberg, Joakim

Search in DiVA

By author/editor
Berglund, EmelieMaaskola, JonasMarklund, MajaBergenstråhle, JosephVickovic, SanjaLarsson, LudvigSalmén, FredrikLagergren, JensStåhl, PatrikLundeberg, Joakim
By organisation
Gene TechnologyComputational Science and Technology (CST)
In the same journal
Nature Communications
Clinical Medicine

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

doi
pubmed
urn-nbn

Altmetric score

doi
pubmed
urn-nbn
Total: 123 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf