Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Computational Modeling of a Transmembrane Allosteric Drug Binding Site in Pentameric Ligand-Gated Ion Channels
KTH, School of Chemical Science and Engineering (CHE).
2017 (English)Independent thesis Advanced level (degree of Master (Two Years)), 20 credits / 30 HE creditsStudent thesisAlternative title
Beräkningsbaserad modellering av en membranlokaliserad allosterisk bindningsficka i pentameriska ligandstyrda jonkanaler (Swedish)
Abstract [en]

Pentameric ligand-gated ion channels (pLGICs) function as neurotransmitter receptors in the nervous system [1] and are targets of general anesthetics [2]. The molecular mechanism of action of general anesthetics is poorly understood [2] and here in explored for the bacterial Gloeobacter violaceus ligand gated ion channel (GLIC) to elucidate the bimodal propofol modulation observed in M205W GLIC [3]. Propofol is a commonly used anesthetic which inhibits GLIC [4], for which a multiple-site model for anesthetic modulation with a potentiating transmembrane domain region and an inhibitory pore region has been suggested [5]. Molecular dynamics simulations were used to study the wild type (WT) GLIC and M205W GLIC systems with and without propofol in the intrasubunit transmembrane site. Propofol was found to be more mobile inside the M205W GLIC pocket while also less prone to leave the pocket compared to in WT GLIC. M205W GLIC has a larger pocket volume in the absence of propofol and lacks the correlation between pocket volume and propofol position observed in WT. The main cause of pocket volume reduction was identified as the upper parts of the M1 and M3 helices moving closer. The upper parts of these helices moved together less in M205W, based on which it is suggested that tryptophan in position 205 reduces helix pinching and stabilizes the more open state of the intrasubunit binding pocket. A pocket more prone to being open is proposed to facilitate ligand entry to the pocket. In the case of M205W GLIC this would make a potentiating site more accessible, which could contribute to explaining the difference in propofol modulation between M205W GLIC and WT GLIC.

References

[1]Lester HA, Dibas MI, Dahan DS,   Leite JF, Dougherty DA. Cys-loop receptors: new twists and turns. Trends in   neurosciences. 2004;27(6):329-336.

[2]Franks N, Lieb W, et al. Molecular   and cellular mechanisms of general anaesthesia. Nature. 1994;367(6464):607-614.

[3]Heusser SA, Howard RJ, Borghese   CM, Cullins MA, Broemstrup T, Lee US, et al. Functional validation of virtual   screening for novel agents with general anesthetic action at ligand-gated ion   channels. Molecular pharmacology. 2013;84(5):670-678.

[4]Weng Y, Yang L, Corringer PJ,   Sonner JM. Anesthetic sensitivity of the Gloeobacter violaceus proton-gated   ion channel. Anesthesia and analgesia. 2010;110(1):59.

[5]Fourati Z, Howard RJ, Heusser SA,   Hu H, Ruza RR, Sauguet L, et al. Structural basis for bimodal anesthetic   modulation in a pentameric ligand-gated ion channel; Submitted.

 

Abstract [sv]

Pentamera ligand-öppnade jonkanaler (pLGICs) fungerar som receptorer för neurotransmittorer i nervsystemet [1] och är mål för narkosmedel [2]. Den molekylära mekanismen för narkosmedels verkan är dåligt förstådd [2] och undersöks här för den bakteriella Gloeobacter violaceus ligand-öppnade jonkanalen (GLIC) för att förklara den bimodala propofol modulationen som observerats hos M205W GLIC [3]. Propofol är ett vanligt narkosmedel som inhiberar GLIC [4], för vilket det har föreslagits en model för anestetisk modulation med flera bindingsplatser där en region i den transmembrana domänen är effektförstärkande och en region i poren är inhiberande [5]. Molekylär dynamik simulationer användes för att studera system med vild typ (WT) GLIC respektive M205W GLIC, med och utan propofol i den transmembrana intrasubenhetsbindningsfickan. Propofol fanns vara rörligare inuti bindningsfickan hos M205W GLIC och samtidigt mindre benägen att lämna fickan än hos WT GLIC. Bindningsfickan hos M205W GLIC har en större volym då fri från propofol än WT GLIC och saknar korrelationen som observerades i WT GLIC mellan bindningsfickans volym och propofols postion. Den huvudsakliga orsaken till minskning av bindningsfickans volym identifierades som att de övre delarna av helix M1 och helix M3 rörde sig samman. De övre delarna av dessa helixar rörde sig samman mindre hos M205W GLIC, baserat på vilket det föreslås att tryptofan i position 205 minskar ihopnypningen av helixarna och stabiliserar den öppnare formen av bindningsfickan. Det föreslås att en bindningsficka mer benägen till att vara öppen underlättar för ligander att gå in i fickan. I fallet M205W GLIC skulle detta göra en effektstärkande plats mer tillgänglig, vilket kan bidra till att förklara skillnaderna i propofol modulation hos M205W GLIC och WT GLIC.

References

[1]Lester HA, Dibas MI, Dahan DS,   Leite JF, Dougherty DA. Cys-loop receptors: new twists and turns. Trends in   neurosciences. 2004;27(6):329-336.

[2]Franks N, Lieb W, et al. Molecular   and cellular mechanisms of general anaesthesia. Nature. 1994;367(6464):607-614.

[3]Heusser SA, Howard RJ, Borghese   CM, Cullins MA, Broemstrup T, Lee US, et al. Functional validation of virtual   screening for novel agents with general anesthetic action at ligand-gated ion   channels. Molecular pharmacology. 2013;84(5):670-678.

[4]Weng Y, Yang L, Corringer PJ,   Sonner JM. Anesthetic sensitivity of the Gloeobacter violaceus proton-gated   ion channel. Anesthesia and analgesia. 2010;110(1):59.

[5]Fourati Z, Howard RJ, Heusser SA,   Hu H, Ruza RR, Sauguet L, et al. Structural basis for bimodal anesthetic   modulation in a pentameric ligand-gated ion channel; Submitted.

 

 

Place, publisher, year, edition, pages
2017.
Keyword [en]
Molecular Dynamics, Ion Channels, pLGIC, GLIC, Anesthetics
National Category
Biophysics
Identifiers
URN: urn:nbn:se:kth:diva-217303OAI: oai:DiVA.org:kth-217303DiVA: diva2:1155208
Available from: 2017-11-07 Created: 2017-11-07 Last updated: 2017-11-07Bibliographically approved

Open Access in DiVA

No full text

By organisation
School of Chemical Science and Engineering (CHE)
Biophysics

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

urn-nbn

Altmetric score

urn-nbn
Total: 30 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf