Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Computational Modeling and Characterization of the Human Tri-Heteromeric GABAA Receptor
KTH, School of Engineering Sciences (SCI), Applied Physics.
2019 (English)Independent thesis Advanced level (degree of Master (Two Years)), 20 credits / 30 HE creditsStudent thesis
Abstract [en]

-aminobutyric acid receptors of type A (GABAARs) are the majorinhibitory neurotransmitter receptors in the human brain, andare modulated by a vast range of exogenous molecules, such assedatives and anesthetics. In the last year, the first cryo-electronmicroscopy (cryo-EM) images of the closed and desensitized statesof the GABAAR were released, enabling fruitful research throughsimulations of these complex proteins. This report investigatesthe characteristics of the two structures. Specifically, pore hydration,radius, and hydrophobicity is compared, and a major focuslies in the general anesthetic (GA) binding pockets in the transmembranedomain, as well as the ligands propofol, etomidate,and pentobarbital. Furthermore, different models for the missingstructure of the intracellular domain (ICD) are compared. Thestructures were simulated for 1 μs using GROMACS. Using multiplesequence alignment as the basis of different models with theheptapeptid SQPARAA in the place of the ICD, resulted in stablestructures with a backbone RMSD close to 2 Å after 1 μs. Thepores are shown to exhibit significant differences between the twostates, with heavier constriction at the 9’ site of the closed state,but also suspected faulty expansion of the pore near the top in thedesensitized state after equilibration. Two of the pockets in thedesensitized state further deviates from expectation, by being tooconstricted. The other pockets were large enough to bind ligandsin the desensitized state, but not in the closed state, as expected.The binding analysis of the GAs suggests that etomidate bindswith the phenyl ring pointing towards the ICD, and that pentobarbitalbinds with the head group pointing towards the pore. Italso suggests that the GAs can bind to every GA pocket, but thatmodulatory activity is dependent on consistently low binding energies,which varies between the ligands for the different pockets.

Abstract [sv]

-aminobutansyra receptorer av typ A (GABAARs) är de huvudsakligahämmande neurotransmittor-receptorerna i den mänskligahjärnan och moduleras av ett stort antal exogena molekyler, såsomsedativa läkemedel och anestetika. Under det senaste åretsläpptes de första bilderna från cryo-elektronmikroskopi (cryo-EM) av de stängda och desensibiliserade tillstånden i GABAAR,vilket möjliggjorde framgångsrik forskning genom simuleringarav dessa komplexa proteiner. Denna rapport undersöker egenskapernahos de två strukturerna. Specifikt jämförs hydrering avporen, porens radie och hydrofobicitet, medan huvudfokus liggerpå bindningsfickorna för generella anestetika (GA) i den transmembranadomänen, liksom på liganderna propofol, etomidat ochpentobarbital. Dessutom jämförs olika modeller för den saknadestrukturen hos den intracellulära domänen (ICD). Strukturernasimulerades i 1 μs med GROMACS. Användning av sekvensanpassningsom utgångspunkt för olika modeller med heptapeptidenSQPARAA som ersättning för ICD resulterade i stabila strukturermed RMSD för kolkedjan nära 2 Å efter 1 μs. Resultatenav karakterisering av poren visar signifikanta skillnader mellande två tillstånden med tydlig sammandragning vid 9’ positionen idet stängda tillståndet, men också misstänkt felaktig expansion avporen nära toppen i det desensibiliserade tillståndet efter ekvilibrering.Två av fickorna i det desensibiliserade tillståndet avvikervidare från förväntan, genom att vara för begränsade. De andrafickorna var tillräckligt stora för att binda ligander i det desensibiliseradetillståndet, men inte i det stängda, som förväntat. Bindningsanalysenav GA antyder att etomidat binder med fenylringenpekandes mot ICD och att pentobarbital binder med huvudgruppenpekandes mot poren. Analysen tyder också på att GAs kanbinda till varje GA-ficka, medan den modulerande aktiviteten ärberoende av konsekvent låga bindningsenergier, som varierar mellanliganderna för de olika fickorna.

Place, publisher, year, edition, pages
2019.
Series
TRITA-SCI-GRU ; 2019:303
National Category
Physical Sciences
Identifiers
URN: urn:nbn:se:kth:diva-256348OAI: oai:DiVA.org:kth-256348DiVA, id: diva2:1345189
Available from: 2019-08-23 Created: 2019-08-23 Last updated: 2019-08-23Bibliographically approved

Open Access in DiVA

No full text in DiVA

By organisation
Applied Physics
Physical Sciences

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar

urn-nbn

Altmetric score

urn-nbn
Total: 18 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • harvard1
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf