Background: Multiple sclerosis (MS) is a chronic neuroinflammatory and neurodegenerative disease that targets myelin in the brain and spinal cord. The corpus callosum connects the cerebral hemispheres and is composed of heavily myelinated axons. Atrophy of the corpus callosum has been explored as a more sensitive marker of disease status and neurodegeneration relative to other neuroanatomical structures. However, development of more accurate, precise and less labor demanding tools for characterizing callosal atrophy would increase its potential as a proxy marker of MS evolution.

Purpose: The primary objective of this thesis was to evaluate and develop quantitative methods for measuring neurodegeneration in MS with a focus on the corpus callosum. This was achieved through the comparison of the accuracy and precision of manual delineation, conventional volumetric methods, and machine learning approaches.

Study I: In a prospective study, 9 MS patients underwent scan/re-scanning with and without repositioning to measure the precision and accuracy of manual versus volumetric cross-sectional and longitudinal FreeSurfer analyses. While the longitudinal stream of FreeSurfer revealed the highest precision, the overall limitations on accuracy warrants caution.

Study II: In a prospective study, 553 MS patients with 704 2D T2-weighted MRI acquisitions were used to train and validate a machine learning algorithm for segmenting a marker of neurodegeneration. The algorithm quickly produced highly accurate segmentations of the corpus callosum and brain (Dice Coefficient: 89% and 98%, respectively). The algorithm had numerically higher correlations to neurologic disability as compared to FreeSurfer.

Study III: Analogous to Study II, in a prospective study, 631 MS patients with 3D T1-weighted and T2-weighted FLAIR acquisitions were used to train and validate a machine learning algorithm for segmenting the mid-sagittal normalized corpus callosum area. The algorithm performed better with T1-weighted scans and less atrophied patients. Scanner parameters had no significant effect on the T1-weighted output. The algorithm produced segmentations in less than a minute per scan, with similar correlations to neurologic disability, as compared to FreeSurfer.

Study IV: In a prospective study, 92 MS patients acquired both 3 and 7 Tesla brain MRI scans to reveal the lobe-specific lesion volumes’ association to corpus callosum atrophy, where lesion burden was found to be greatest in the frontal and parietal lobes. In addition, the posterior portions of the corpus callosum provided the strongest fit linear regression models, with a combination of white matter lesions and intracortical lesions predicting atrophy.

Conclusions: Creating and evaluating novel tools for measuring neurodegeneration over time is important both for monitoring disease progression and to evaluate therapeutic responses with current drugs. As novel therapeutic strategies appear, it may also help in assessing neuroregenerative approaches.

Bakgrund: Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk och neurodegenerativ sjukdom som drabbar hjärnan och ryggmärgen. Corpus callosum är en anatomisk struktur som förbinder de två hjärnhalvorna. Storleksminskning, så kallad atrofi, av corpus callosum är en etablerad skademarkör vid MS eftersom corpus callosum innehåller stor mängd myelin; det isoleringsskikt kring nervtrådarna som skadas vid MS. Atrofi är kopplat till sämre sjukdomsprognos vid MS och det är därför viktigt att ha robusta och exakta verktyg för att mäta detta.

Syfte: Huvudsyftet med denna doktorsavhandling var att utvärdera och utveckla kvantitativa metoder för att mäta atrofi i corpus callosum vid MS. Detta uppnåddes genom jämförelse av manuella metoder, tidigare utvecklade automatiska metoder samt egen utveckling av nya mätmetoder baserade på artificiell intelligens.

Studie I: 9 MS-patienter undersöktes upprepade gånger, utan och med omplacering, i tre olika magnetkameror (MR) för att jämföra precision och riktighet i manuella kontra volymetriska FreeSurfer-analyser. Medan FreeSurfer resulterade i hög precision, finns det begränsningar i dess riktighet, varför vi manar till försiktighet vid användning.

Studie II: 553 MS-patienter med 704 T2-viktade MR-undersökningar undersöktes för att utveckla, träna, och validera en maskininlärningsalgoritm för att mäta tvärsnittsarean av corpus callosum och intrakraniella ytan. Algoritmen producerade snabba och exakta segmenteringar av corpus callosum (Dice-koefficient: 89%) och intrakraniella ytan (Dice-koefficient: 98%). Algoritmen visade numeriskt högre korrelationer till klinisk neurologisk funktionsnedsättning jämfört med FreeSurfer.

Studie III: Analogt med Studie II, skannades 631 MS-patienter med 3D T1-viktade och T2-viktade FLAIR bilder från tre olika MR-kameror som användes för att utveckla, träna och validera en maskininlärningsalgoritm för att segmentera corpus callosum och intrakraniella ytan. Algoritmen fungerade bättre på T1-viktade bilder och bland patienter med mindre atrofi. Algoritmen hade kliniska korrelationer i paritet med FreeSurfer. 

Studie IV: 92 MS-patienter skannades med både 3 och 7 Tesla MR-kameror för att utvärdera sambandet mellan hjärnlobernas lesionsbörda med neurodegeneration. Studien fann att lesionsbördan var högst i frontal- och parietalloberna. De bakre delarna av corpus callosum, som har fler lobspecifika nervbanor, hade bättre regressionsmodeller jämfört med de främre delarna.

Slutsatser: Corpus callosum är en robust markör för neurodegeneration vid MS. Därför är utvärdering och skapande av nya verktyg för att mäta dess utveckling över tid värdefull. Allteftersom nya terapier utvecklas blir rollen av dessa verktyg desto viktigare. Förhoppningen är att kunna utvärdera terapiernas förebyggande av neurodegeneration samt dess potentiella neuro-regenerering.

Brain magnetic resonance imaging (MRI) is an imaging modality that produces detailed images of the brain without using any ionizing radiation. From a structural MRI scan, it is possible to extract morphological properties of different brain regions, such as their volume and shape. These measures can both allow a better understanding of how the brain changes due to multiple factors (e.g., environmental and pathological) and contribute to the identification of new imaging biomarkers of neurological and psychiatric diseases. The overall goal of the present thesis is to advance the knowledge on how brain MRI image processing can be effectively used to analyze and characterize brain structure.

The first two works presented in this thesis are animal studies that primarily aim to use MRI data for analyzing differences between groups of interest. In Paper I, MRI scans from wild and domestic rabbits were processed to identify structural brain differences between these two groups. Domestication was found to significantly reshape brain structure in terms of both regional gray matter volume and white matter integrity. In Paper II, rat brain MRI scans were used to train a brain age prediction model. This model was then tested on both controls and a group of rats that underwent long-term environmental enrichment and dietary restriction. This healthy lifestyle intervention was shown to significantly affect the predicted brain age trajectories by slowing the rats' aging process compared to controls. Furthermore, brain age predicted on young adult rats was found to have a significant effect on survival.

Papers III to V are human studies that propose deep learning-based methods for segmenting brain structures that can be severely affected by neurodegeneration. In particular, Papers III and IV focus on U-Net-based 2D segmentation of the corpus callosum (CC) in multiple sclerosis (MS) patients. In both studies, good segmentation accuracy was obtained and a significant correlation was found between CC area and the patient's level of cognitive and physical disability. Additionally, in Paper IV, shape analysis of the segmented CC revealed a significant association between disability and both CC thickness and bending angle. Conversely, in Paper V, a novel method for automatic segmentation of the hippocampus is proposed, which consists of embedding a statistical shape prior as context information into a U-Net-based framework. The inclusion of shape information was shown to significantly improve segmentation accuracy when testing the method on a new unseen cohort (i.e., different from the one used for training). Furthermore, good performance was observed across three different diagnostic groups (healthy controls, subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's patients) that were characterized by different levels of hippocampal atrophy.

In summary, the studies presented in this thesis support the great value of MRI image analysis for the advancement of neuroscientific knowledge, and their contribution is mostly two-fold. First, by applying well-established processing methods on datasets that had not yet been explored in the literature, it was possible to characterize specific brain changes and disentangle relevant problems of a clinical or biological nature. Second, a technical contribution is provided by modifying and extending already-existing brain image processing methods to achieve good performance on new datasets.

Magnetresonansbilder (MR-bilder) används för att framställa detaljerade bilder av hjärnan utan joniserande strålning. Från en strukturell MR-bild är det möjligt att extrahera morfologiska egenskaper hos hjärnans olika regioner, såsom deras volym och form. Dessa egenskaper kan ge bättre förståelse för förändringar som hjärnan utsätts för på grund av en mängd faktorer (exempelvis miljö eller sjukdom) samt bidra till att identifiera nya bildbaserade biomarkörer för neurologiska och psykiatriska sjukdomar. Den här avhandlingens huvudsakliga mål är att bidra till kunskapen om hur bildbehandling av MR-bilder kan användas för att analysera och karaktärisera hjärnstrukturer.

De två första delarbetena som ingår i avhandlingen är djurstudier som primärt avser att använda MR-data för att analysera skillnaderna mellan två kohorter. I Artikel I behandlas MR-bilder från domesticerade och vilda kaniner för att identifiera skillnader i hjärnstruktur mellan de två grupperna. Domesticering visade sig förändra hjärnstrukturen signifikant, både den gråa hjärnsubstansens volym och den vita hjärnsubstansens integritet. I Artikel II användes MR-bilder på råttor för att träna en datadriven modell att predicera hjärnålder. Modellen testades sedan på en kontrollgrupp och en grupp råttor som under flera månader utsattes för en mer stimulerande miljö samt fick en diet med restriktioner. Den mer hälsosamma livsstilen visade sig bidra till en lägre predicerad hjärnålder genom att sakta ner råttornas åldringsprocess, jämfört med kontrollgruppen. Hjärnåldern hos unga, vuxna råttor visade sig signifikant påverka råttornas överlevnad.

Artikel III, IV och V är människostudier som föreslår djupinlärningsbaserade metoder för att segmentera (avgränsa) hjärnstrukturer som kan påverkas av neurodegeneration. Artikel III och IV i synnerhet fokuserar på U-Net-baserad 2D-segmentering av corpus callosum (CC) hos patienter med multipel skleros. I båda studierna uppmättes god träffsäkerhet för segmenteringsalgoritmen och signifikant korrelation mellan CC:s area och patientens kognitiva och fysiska nedsättning. Utöver detta visar Artikel IV genom geometrisk analys av den segmenterade CC ett signifikant samband mellan sjukdom och CC:s tjocklek och böjvinkel. I Artikel V introduceras en ny metod för automatisk segmentering av hippocampus. Metoden kombinerar U-Net-baserad segmentering med en inbyggd statistisk representation av hippocampus’ form. Metoden visade sig ge en signifikant förbättring av segmenteringskvaliteten när metoden utvärderades på en ny, tidigare osedd, kohort. Goda resultat uppmättes även i tre olika diagnosgrupper (en frisk kontrollgrupp, patienter med milda kognitiva symptom och en grupp patienter med Alzheimers sjukdom) som särskilde sig genom tre olika nivåer av atrofi av hippocampus.

Sammanfattningsvis bidrar studierna som ingår i avhandlingen till att förstärka värdet av MR-bildanalys för framsteg inom neurovetenskapen, och detta på två sätt. Genom att applicera väletablerade bildbehandlingsmetoder på dataset som ännu inte utforskats i litteraturen var det möjligt att karaktärisera specifika förändringar i hjärnans geometri och därmed lösa relevanta kliniska eller biologiska utmaningar. Vidare har studierna  bidragit till den teknologiska metodutvecklingen genom att modifiera och utvidga existerande bildbehandlingsmetoder för hjärnbilder för att uppnå goda resultat på nya dataset.