Kardiovaskulär svikt är en av de främsta orsakerna till indragning av ett läkemedel. Kinaser är viktiga spelare för att reglera de flesta aspekter av cellulär homeostas. Som sådan är deras dysreglering avgörande i patogenesen av många sjukdomar. Därtill är det enzymatiska aktiva sätet för kinas mycket känsligt för inaktivering av små molekyler. Alla hämmare för ett specifikt kinas ger inte samma kardiotoxicitet då dessa effekter kan bero på oavsiktlig hämning av så kallade ”off targets”, vilka är viktiga för kardiovaskulär biologi. Det finns viktiga undantag. Eftersom flera kinaser som främjar cancer även krävs för korrekt vaskulär funktion av hjärtmuskelceller leder deras blockering till ”on target” kardiotoxicitet. Som ett resultat krävs förståelse och åtgärder kring skillnaden mellan dessa mekanismer, liksom att identifiera kinasaktivering och bestämma om det medverkar i den rapporterade kardiotoxiciteten. Att övervinna dessa hinder med hjälp av integrerade tekniker, såsom molekylär modellering för att konstruera prekliniska screeningar som kan fånga komplex, pleiotropisk kinassignalering, skulle sänka förekomsten av kliniskt detekterad kardiotoxicitet. Denna studie kommer att möjliggöra unik insikt i kardiotoxicitet, vilket möjliggör förståelse av sambanden mellan funktion och struktur efter kinashämning.

Cardiovascular failure is one of the prime reasons for drug retraction. Kinases are important players in regulating most aspects of cellular homeostasis, and as such, their dysregulation is crucial in the pathogenesis of many diseases (1). Furthermore, the kinase enzymatic active site is very susceptible to inactivation by small molecules. Not all inhibitors for a specific kinase produce the same cardiotoxicity as these effects may be due to unintended inhibition of offtargets that are important for cardiovascular biology. (2) (3). There are important exceptions, since several kinases that promote cancer are also required for proper cardiomyocyte vascular function, and so their blockage leads to on-target cardiotoxicity (4). As a result, distinguishing between on- and off-target mechanisms, identifying kinase activation, and determining if it plays a role in the reported cardiotoxicity need to be understood and addressed. Overcoming these obstacles using integrated techniques, i.e. molecular modelling, to construct preclinical screenings capable of capturing complex, pleiotropic kinase signalling, would lower the incidence of clinically detected cardiotoxicity. This study will enable unique insight into cardiotoxicity enabling understanding of the relationships between function and structure following kinase inhibition.