In the context of rising global health challenges, the mechanistic investigation and

treatment of complex diseases, including cancer, liver diseases, has emerged as a

vital focus in scientific research. A thorough understanding of basic biological

processes is crucial for the development of tools that aid in diagnosing, monitoring,

and treating human diseases. This doctoral thesis investigates the molecular

mechanisms underlying complex human diseases, with an emphasis on discovering

novel therapeutic targets and compounds though systems biology approaches. By

leveraging large-scale transcriptomic data, this work aims to uncover novel insights

into disease biology that can drive drug repositioning and precision medicine. The

thesis integrates various computational strategies and biological frameworks to

connect gene expression patterns with disease progression and therapeutic

opportunities, focusing primarily on cancer and metabolic disorders.

The studies compiled in this thesis contribute to the understanding of human disease

biology through the systematic analysis of gene expression profiles and the

application of network-based methodologies. Paper I introduces the Human

Pathology Atlas, providing an in-depth analysis of gene expression prognostic

features across different cancer types, which improves our understanding of

relationships between gene expression and disease outcomes. Paper II and Paper

III employ gene co-expression network analysis combined with drug repositioning

strategies, identifying promising therapeutic candidates for hepatocellular

carcinoma and pancreatic ductal adenocarcinoma, respectively. These studies

illustrate how network-based approaches can locate key molecular targets and

potential repurposable drugs for various cancer types.

In Paper IV, we apply a network-based approach to investigate the dysregulated

transcriptional regulation in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This study

identifies critical genes and pathways involved in the disease progression, providing

new insights into the pathophysiology of NAFLD. Lastly, Paper V presents

comprehensive review on the emerging role of PKLR in liver diseases, highlighting

its connection to metabolic diseases. This review discusses PKLR’s potential as a

therapeutic target, providing a foundation for future studies in metabolic disease

research.

In summary, this thesis contributes to the field of systems biology by integrating

gene expression and network methodologies, offering innovative strategies for

therapeutic development and personalized medicine across complex diseases.

I samband med ökande globala hälsoutmaningar har den mekanistiska

undersökningen och behandlingen av komplexa sjukdomar, inklusive cancer och

leversjukdomar, blivit ett viktigt fokus inom vetenskaplig forskning. En djupgående

förståelse av grundläggande biologiska processer är avgörande för utvecklingen av

verktyg som hjälper till att diagnostisera, övervaka och behandla mänskliga

sjukdomar. Denna doktorsavhandling undersöker de molekylära mekanismerna

bakom komplexa mänskliga sjukdomar, med betoning på att upptäcka nya

terapeutiska mål och substanser genom systembiologiska tillvägagångssätt. Genom

att utnyttja storskaliga transkriptomiska data syftar detta arbete till att avslöja nya

insikter i sjukdomsbiologin som kan driva läkemedelsompositionering och

precisionsmedicin. Avhandlingen integrerar olika beräkningsstrategier och

biologiska ramverk för att koppla genuttrycksmönster till sjukdomsutveckling och

terapeutiska möjligheter, med fokus främst på cancer och metabola sjukdomar.

Studierna som samlats i denna avhandling bidrar avsevärt till förståelsen av

mänsklig sjukdomsbiologi genom systematisk analys av genuttrycksprofiler och

tillämpning av nätverksbaserade metoder. Paper I introducerar Human Pathology

Atlas och ger en djupgående analys av prognostiska genuttrycksdrag i olika

cancertyper, vilket förbättrar vår förståelse av sambanden mellan genuttryck och

sjukdomsutfall. Paper II och Paper III använder genko-

expressionsnätverksanalys kombinerat med läkemedelsompositionering för att

identifiera lovande terapeutiska kandidater för hepatocellulärt karcinom och

pankreatiskt duktalt adenokarcinom. Dessa studier visar hur nätverksbaserade

metoder kan lokalisera viktiga molekylära mål och potentiella återanvändbara

läkemedel för olika cancerformer.

I Paper IV tillämpas ett nätverksbaserat tillvägagångssätt för att undersöka den

dysreglerade transkriptionella regleringen vid icke-alkoholisk fettlever (NAFLD).

Denna studie identifierar kritiska gener och vägar som är involverade i sjukdomens

utveckling och ger nya insikter i NAFLD patofysiologi. Slutligen presenterar Paper

V en omfattande översikt över den framväxande rollen för PKLR i leversjukdomar

och betonar dess koppling till metabola sjukdomar. Denna översikt diskuterar PKLR

potential som ett terapeutiskt mål och ger en grund för framtida studier inom

metabol sjukdomsforskning.

Sammanfattningsvis bidrar denna avhandling till området systembiologi genom att

integrera genuttryck och nätverksmetoder och erbjuda innovativa strategier för

terapeutisk utveckling och personanpassad medicin inom komplexa sjukdomar.