Chronic diseases such as metabolic, renal, or liver disorders involve complex interactions of genes, cell types, and tissues. This doctoral thesis leverages systems biology by integrating transcriptomics with other omics data to map biological interactions and identify novel therapeutic targets. By viewing gene perturbations as interconnected networks rather than isolated factors, the research uncovers key drivers of disease and matches them with potential interventions. A combination of bulk and single-cell RNA sequencing is used: bulk RNA-seq provides a broad view of tissue-level changes, while single-cell RNA-seq pinpoints changes in specific cell populations. Together, these approaches enable more precise identification of drug targets for chronic diseases and facilitate drug repositioning to expedite therapy development.The thesis is structured into three key sections. The first part (Paper I) integrates transcriptomic, proteomic and lipidomic data, exploring PKLR as a druggable target of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This study investigates whether small-molecule inhibitors of PKLR expression could serve as therapeutic agents, offering a drug repurposing strategy to mitigate disease progression. The second part (Papers II–IV) relies on gene co-expression network, and leverages both bulk and single cell transcriptomics to discover disease-associated molecular drivers of hepatocellular carcinoma (HCC) and chronic kidney disease (CKD), respectively. These studies illustrate how single cell data can locate key molecular targets in diverse cell types within tissues, and help to understand molecular mechanism of these diseases.In the final section (Paper V), a whole-body single-cell gene expression atlas is introduced, providing a foundational reference for human biology. This resource enhances the systems biology toolkit, enabling rapid contextualization of newly identified disease genes and drug targets. Researchers can determine tissue and cell-type specificity, facilitating a clearer understanding of therapeutic strategies for chronic diseases.Overall, this thesis underscores the power of systems biology in deciphering disease mechanisms and advancing precision medicine. The integration of multi-omics data with network analysis fosters a holistic understanding of chronic diseases, leading to effective and targeted treatments. Beyond identifying therapeutic targets, the research contributes a lasting resource in form of the single-cell gene expression atlas, bridging molecular discoveries withIclinical applications. These insights accelerate the development of novel, data- driven therapies for complex diseases, advancing translational medicine.

Kroniska sjukdomar såsom metaboliska, njur och leverpåverkande sådana involverar komplexa interaktioner mellan gener, celltyper och vävnader. Denna doktorsavhandling utnyttjar systembiologi genom att integrera transkriptomik med andra omikdata för att kartlägga biologiska sammanhang och identifiera nya terapeutiska mål. Genom att betrakta genpåverkan som sammanlänkade nätverk snarare än isolerade faktorer avslöjar forskningen viktiga drivkrafter bakom sjukdomar och matchar dem med potentiella interventioner. En kombination av bulk- och enkelcells RNA-sekvensering används: bulk RNA-seq ger en bred överblick av vävnadsnivåförändringar, medan enkelcells RNA-seq fångar förändringar i specifika cellpopulationer. Tillsammans möjliggör dessa metoder en mer exakt identifiering av läkemedelsmål för kroniska sjukdomar och underlättar läkemedelsåteranvändning för att påskynda utvecklingen av nya behandlingarAvhandlingen är uppdelad i trenyckelkapitel. Det första (Paper I) integrerar transkriptomiska, proteomiska och lipidomiska data och undersöker PKLR som ett läkemedelsmål för icke-alkoholrelaterad fettlever (NAFLD). Denna studie undersöker om småmolekylinhibitorer av PKLR-uttryck kan fungera som terapeutiska medel och erbjuda en strategi åt läkemedelsåteranvändning för att bromsa sjukdomens utveckling. Det andra kapitlet (Papers II–IV) baseras på gensamuttrycksnätverk och utnyttjar både bulk- och enkelcells transkriptomik för att upptäcka sjukdomsrelaterade molekylära drivkrafter för hepatocellulärt karcinom (HCC) och kronisk njursjukdom (CKD), respektive. Dessa studier illustrerar hur enskilda celldata kan lokalisera viktiga molekylära mål i olika celltyper inom vävnader och hjälpa till att förstå de molekylära mekanismerna bakom dessa sjukdomar.I det sista kapitlet (Paper V) introduceras en helkroppstäckande, cellupplöst, genuttrycksatlas, vilket ger ett grundläggande referensverk för mänsklig biologi. Denna resurs förbättrar verktygslådan inom systembiologi och möjliggör snabb kontextualisering av nyidentifierade sjukdomsgener och läkemedelsmål. Forskare kan bestämma vävnads- och celltypsspecificitet, vilket underlättar en tydligare förståelse bakom terapeutiska strategier för kroniska sjukdomar.Sammanfattningsvis betonar denna avhandling systembiologins kraft i att förstå sjukdomsmekanismer och driva precisionmedicin framåt. Integreringen av multi-omikdata med nätverksanalys främjar en holistisk förståelse av kroniska sjukdomar, vilket leder till effektiva och målinriktade behandlingar. Förutom att identifiera terapeutiska mål, bidrar forskningen med en varaktig resurs i form av en enkelcellupplöst genuttrycksatlas, som kopplar sammanIIImolekylära upptäckter med kliniska tillämpningar. Dessa insikter påskyndar utvecklingen av nya, datadrivna behandlingar för komplexa sjukdomar och främjar translationell medicin.