In this thesis we studied synaptic plasticity and neuronal computation in single striatal projection neurons (SPNs), which have a major role in goal-directed learning. Goal-directed or reward learning means to learn, based on sensory information from the body and the environment, to select actions out of all the behavioral repertoire that lead to obtaining a goal or reward (such as food or water). In mammals, all the behavioral motor repertoire is under constant, tonic inhibition, and the direct-pathway SPNs (dSPNs) select (disinhibit) goal-obtaining actions. The learning process is guided by the neuromodulator dopamine which signals the positive or negative out-come of an action. The synapses from cortical neurons on to the dSPNs, called corticostriatal synapses, are responsive to dopamine signals, and can strengthen and weaken based on the (positive or negative) action outcome. This promotes or discourages future actions in the same or similar sensory context.

Within a collaborative computational modeling effort, we studied the biochemical circuitry in the corticostriatal synapses with multiscale modeling and simulations. This circuitry in the corticostriatal synapses responds to neuromodulatory signals and controls the expression of synaptic plasticity. Multiscale modeling and simulations enable studying a system at multiple temporal and spatial scales, and integrating the results across the different scales. Based on molecular dynamics simulations of the enzyme which transduces extracellular neuromodulatory signals into an intracellular second messenger molecule, and Brownian dynamics simulations of regulator molecules binding to the enzyme, we constructed a kinetic model ofthe enzyme-based signal transduction network. The kinetic model showed that two co-occuring neuromodulatory signals, a dopamine peak and an acetylcholine pause, are required to produce the second messenger and thus enable strengthening of corticostriatal synapses onto dSPNs, and that only the dopamine signal is not enough.

Next, we developed a local, calcium- and reward-dependent learning rule based on what is known about the biochemical circuitry of corticostriatalsynapses onto dSPNs. We show that with this biologically-based learning rule, single SPNs can learn to solve the nonlinear feature binding problem(NFBP), a computationally hard problem representing the class of linearly nonseparable tasks. This result suggests that different, unrelated or partially related stimuli that require executing the same action to obtain a goal, canuse the same SPNs responsible for selecting that action, and that a single SPN can reliably distinguish between similar stimuli.

The solution of the NFBP with the aforementioned learning rule relieson supralinear dendritic voltage elevations called plateau potentials. Experimentally, plateau potentials are all-or-none events, a property crucial for performing nonlinear computations required to solve the NFBP. However, computational models of plateau potentials often produce graded voltage elevations. We analyzed and compared existing plateau potential models, and found that long-lasting glutamate spillover in the extrasynaptic space robustly produces all-or-none plateau potentials by activating extrasynaptic N-methyl-D-aspartate (NMDA) glutamate receptors. This suggests that glutamate spillover may be a mechanism for generating all-or-none plateau potentials in vivo, as well.

In summary, the findings presented in this thesis advance our understanding of the role of single dSPNs in goal-directed learning, the biophysical mechanisms involved in performing their nonlinear computations, and the neuromodulatory signals necessary to produce synaptic strengthening and thus implement goal-directed learning.

I denna avhandling studerades synaptisk plasticitet samt förmågan till lokalberäkning i de striatala projektionsneuronens (SPNs) dendriter. Detta har direkt relevans för förståelsen av s.k. målstyrd inlärning. Målstyrd inlärning och belöningsinlärning innebär att man, baserat på sensorisk informationfrån kroppen och omgivningen, lär sig selektera hur man skall agera/handla så att man uppnår ett mål eller erhåller en belöning (t.ex. mat eller vatten). Hos alla däggdjur är motoriska/exekutiva centra i hjärnstammen och thalamus under konstant tonisk inhibition via basala ganglierna, men när manaktiverar SPNs i den s.k. direkta vägen genom basala ganglierna (dSPN) så disinhiberas de motoriska centra som behövs för att initiera specifika mål-styrda beteenden. Inlärningsprocessen för detta guidas av bl.a. dopamin, en neuromodulator som signalerar huruvida ett beteende ger positivt eller negativt resultat. Synapserna från kortikala projektionsneuron till dSPNs, s.k. kortikostriatala synapser, påverkas av dopamin och de kan förstärkas eller försvagas baserat på om dopaminsignalen signalerar ett positivt eller negativt utfall. Detta antingen främjar eller motverkar att man väljer samma beteende/handlingar under en liknande situation i framtiden.

Via samarbete med andra beräkningsbiologigrupper kunde vi studera de biokemiska signaleringsnätverken i de kortikostriatala synapserna med hjälp av multiskal modeller och simuleringar. Synapsens intracellulära biokemiska signaleringsnätverk kontrollerar synaptisk plasticitet och påverkas av neuro-modulering. Genom att använda multiskalsimuleringar kunde vi studera systemet över multipla temporala och spatiala skalor, och integrera resultaten över de olika skalorna. Baserat på molekylärdynamiska simuleringar av det enzym som överför de extracellulära neuromodulatoriska signalerna till en intracellulär s.k. 2nd messenger molekyl, och Brownianska dynamiksimuleringar av de regulatoriska molekyler som binder till enzymet, kunde vi konstruera en kinetisk modell av detta signaleringsnätverk. Denna kinetiska modell predicerade att två samtidigt förekommande neuromodulatoriska signalförändringar, nämligen en pik i dopamin och en paus i acetylkolin, behövs för att aktivera 2nd messengersignaleringen på ett optimalt sätt, vilket i sin tur leder till att synapsen på dSPN förstärks. Simuleringarna predicerade också att en förändring i dopaminsignalen inte var tillräckligt.

Vi utvecklade därefter en förenklad lokal synaptisk plasticitetsregel baserat på vad som är känt om hur plasticiteten styrs i de kortikostriatala synapserna på dSPNs. Vi kunde visa att med denna inlärningsmodell för synaptisk plasticitet så kan en enskild SPN lära sig att lösa problemet med olinjär funktionsbindning (NFBP), ett beräkningsmässigt svårt problem som representerar klassen av linjärt icke separerbara problem. Detta resultat pekar på att olika, orelaterade eller delvis relaterade stimuli som kräver att man utför samma handling för att uppnå ett mål, kan använda samma SPN för att välja den handlingen, och att en enstaka SPN kan på ett tillförlitligt sätt skilja mellan liknande stimuli.

Lösningen av NFBP med den ovan nämnda inlärningsregeln bygger på supralinjära dendritiska förändringar av membranspänningen vilket kallas platåpotentialer. Experimentellt uppvisar platåpotentialer ett allt-eller-inget beteende, en egenskap som är avgörande för att utföra icke-linjära beräkningar som krävs för att lösa NFBP. Dock producerar beräkningsmodeller av platåpotentialer ofta graderade spänningshöjningar. Vi analyserade och jämförde befintliga modeller för platåpotentialer och fann att glutamatspillover (läckage) i det extrasynaptiska utrymmet producerar, på ett robust sätt, allt-eller-inget platåpotentialer genom att aktivera extrasynaptiska N-methyl-D-aspartat (NMDA) glutamatreceptorer. Detta tyder på att glutamatspillover kan vara en mekanism för att generera dessa allt-eller-inget platåpotentialer även in vivo.

Sammanfattningsvis fördjupar de resultat som presenteras i denna avhandling vår förståelse av enskilda dSPNs roll i målinriktat lärande, de biofysiska mekanismer som är involverade i att utföra neuronens icke-linjära beräkningar, och de neuromodulerande signaler som krävs för att producera synaptisk plasticitet och därmed implementera målinriktat lärande.